限制饮食抗应激性和肿瘤治疗之间的相关性

文章来源:手术后肠梗阻   发布时间:2020-3-4 21:48:53   点击数:
  编译祁洁;审校缪长虹

肿瘤细胞的代谢改变在于失调的信号转导和代谢通路,导致葡萄糖摄取增加,线粒体功能改变,以及逃避抗生长信号。禁食(Fasting)和模拟限制饮食(FMD,Fasting-mimickingdiet)可减少体内胰岛素样生长因子-1(IGF-1),胰岛素和葡萄糖水平并增加IGFBP1和酮体水平。年Buono等在《TrendsEndocrinolMetab》杂志发表题为《Starvation,StressResistanceandCancer》的综述,讨论了限制饮食和FMD等营养干预手段,通过改变机体代谢等方式有效保护化疗下的正常细胞功能并促进肿瘤细胞死亡的可能机制,现介绍如下。

肿瘤是一种多因素介导的疾病,其特征在于原癌基因和抑癌基因的DNA突变。激活的原癌基因和灭活的抑癌基因促进和维持肿瘤的增殖,逃避生长抑制和细胞死亡。这些突变也是细胞代谢改变的原因,最终促进肿瘤细胞的存活,生长和转移。

30%至50%的肿瘤可以通过避免接触危险因素来预防,如减少酗酒,避免抽烟,保持健康的体重,定期锻炼和避免感染等。一些流行病学研究表明,增加大量植物性食物(如蔬菜,全谷物,豆类,水果)和限制动物脂肪,肉类和乳制品的摄入能够降低患肿瘤的可能。饮食干预可明显对肿瘤发病率产生影响,在肿瘤治疗中也发挥重要作用。迄今为止,肿瘤的主要治疗选择包括手术治疗、化疗、放疗及靶向治疗等,这些治疗方式的选择根据肿瘤的类型和分期而定。大多数化疗药物作用于快速分裂的肿瘤细胞,但同时也可以破坏正常细胞(如骨髓、胃肠道、心脏和毛囊)从而产生各种副作用,如骨髓抑制、疲劳、呕吐、腹泻、甚至严重者死亡。与化疗这些不足相比,饮食干预可以在保护机体正常细胞同时抑制肿瘤细胞。

代谢的改变:肿瘤发生的新兴标志之一

肿瘤细胞的特征包括原癌基因的异常激活。PI3K-AKT的激活通过促进葡萄糖转运体GLUT1的表达和糖酵解水平而增加葡萄糖摄取。PI3K-AKT的下游mTOR在线粒体代谢中起重要作用。mTOR增强蛋白质合成,促进线粒体生物合成和脂肪生成。mTOR的也是AMP依赖性激酶(AMPK)途径的主要下游靶点。在细胞外营养环境和下调mTOR通路的影响下,肿瘤抑制因子肝激酶B1(LKB1)和AMPK控制细胞的生长。另一个重要的致癌基因是转录因子c-Myc。它对细胞的合成代谢、生长,糖酵解和脂肪酸合成都有促进作用,并促进线粒体基因的表达和线粒体的生成。像KRAS这样的原癌基因经常出现在各种肿瘤突变中,协调PI3K和c-Myc而促进肿瘤的发生。

相比之下,抑癌基因的缺失导致细胞对生长抑制信号不敏感。p53的缺失不仅影响DNA修复,细胞周期阻滞和细胞凋亡,并其还增加糖酵解水平来促进肿瘤合成代谢和影响氧化还原水平。缺氧条件可进一步加剧肿瘤细胞对糖酵解的依赖性。缺氧反应使得细胞上调葡萄糖转运蛋白和糖酵解途径的多种酶的表达。缺氧可以增加HIF-1α和HIF-2α的水平,从而上调糖酵解水平。在肿瘤干细胞中,HIF可以诱导OCT4,SOX2和NANOG等基因的表达或激活Notch信号通路。此外,HIF-1α还可以增加在缺氧环境下的肿瘤细胞中的端粒酶活性,维持细胞持续分裂生长。最近,还发现sirtuin蛋白质通过促进三羧酸循环(TCA),氧化磷酸化和脂肪酸代谢来调控能量代谢。Sirtuins是NAD依赖性脱乙酰酶,在新陈代谢,炎症和DNA修复调节中起关键作用。它们具有对DNA损伤和氧化应激的保护作用,并且能抑制突变和减少基因组不稳定性的积累。肿瘤细胞中sirtuins的缺失导致在细胞分裂中缺少适当的DNA修复,从而导致基因组的不稳定累积。

c-Myc、mTOR和其他原癌基因的突变也会导致氨基酸合成与代谢水平的改变。氨基酸途径被激活并促进特定氨基酸的产生。这部分氨基酸作为中间产物,用于如核苷酸,脂质和谷胱甘肽的合成中。肿瘤细胞对非必需氨基酸如谷氨酰胺和丝氨酸有高需求。谷氨酰胺是肿瘤细胞的主要生物合成底物。丝氨酸合成途径(SSP)酶的改变反映肿瘤细胞对丝氨酸的需求,以维持核苷酸合成。

为了满足其分解代谢和合成代谢需求,肿瘤细胞也增加了脂肪酸的摄入量和合成。脂肪酸对细胞增殖,脂质膜合成,能量产生而言至关。除了葡萄糖,氨基酸和脂肪酸为TCA循环提供底物以维持线粒体ATP的产生以促进增长。

因此,肿瘤细胞的这些突变和改变使它们对饮食方式改变如限制饮食和生酮饮食等方式引起的生长因子和营养素的广泛变化尤为敏感。

对正常细胞和肿瘤细胞的不同影响

有研究表明,不同的生物(如酵母、细菌和小鼠)都是能够在不同形式和持续时间的食物匮乏条件下适应和生存。由于在食物短缺期间,生物还可能会暴露于各种各样的应激下(辐射、热、冷和其他压力源),适应饥饿的同时需要他们进入抗多种应激的模式,将能量投入到机体保护系统中尽量减少损害并保护其遗传物质,以便正常的遗传给他们的后代。

酵母中的研究表明,为了应对饥饿,酵母细胞下调两条主要途径,即Ras-PKA途径(葡萄糖反应)和Tor-S6K(Sch9)途径(氨基酸反应),抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Rim15和下游应激抗性转录因子Msn2/4和Gis1,并且增加包括SOD2和过氧化氢酶在内的抗应激的基因表达。值得注意的是,当饥饿的酵母细胞进入低代谢模式,对储备碳源的利用最小化并且积累高水平的酮体乙酸,这个过程类似于哺乳动物体内酮体的积累。因此,在饥饿,能源消耗等条件下,机体从增长模式转变至到维持模式,从而加强机体的保护和保证生存。

在饥饿的哺乳动物细胞中,细胞进入非分裂或低分裂状态,并将能量利用在细胞保护方面。低IGF-1水平降低细胞内促有丝分裂信号的通路,下调下游Ras调控的IGF-1R通路和AKT调节的通路,通过p53和p21激活来诱导细胞阻滞,此外还能促进具有调控SOD和其他抗应激基因作用的保护性转录因子FOXO和Egr1的表达。

但是在酵母和哺乳动物中,Ras或其他原癌基因的活化可以阻止进入这种保护模式,从而提出一种假设:限制饮食在正常细胞中具有保护作用但在原癌基因驱动的肿瘤细胞中这保护作用会被抑制或消失。其中的机制就是Ras、Tor,PKA和在许多肿瘤细胞中过度活跃的其他蛋白质负性调节保护机制。

在体内研究中,48-72小时的限制饮食可以保护小鼠免受致命剂量的有心脏毒性的多柔比星(DXR)影响。这种对化疗下机体的保护作用主要是通过血糖和心肌细胞中的IGF-1的降低和转录因子Egr1的激活。最近发现,短期饥饿也会起到对造血干细胞的保护和自我更新并且能够逆转化疗诱导的DNA损伤和免疫抑制。

除了保护正常细胞免受化疗毒性外,限制饮食被证实和化疗一样具有抑制甚至杀灭肿瘤细胞的作用。虽然限制饮食对许多肿瘤细胞毒性作用的机制目前知之甚少,这可能与肿瘤细胞和外界复杂环境适应性有相关性。限制饮食可以减慢黑色素瘤、胶质瘤和乳腺癌的生长,并增加环磷酰胺(CP)和多柔比星对抗多种肿瘤的有效性。在4T1乳腺肿瘤细胞中,限制饮食通过增加AKT和S6激酶磷酸化,从而增加细胞内的氧化应激和caspase-3凋亡水平,进而导致DNA损伤和凋亡。

在间皮瘤和肺癌中,限制饮食可激活ATM-Chk2-p53应激反应信号通路,增加细胞对顺铂(CDDP)的敏感性,而在正常细胞中饥饿激活AMPK,稳定p53和p21,导致增殖停滞和保护正常细胞免受CDDP毒性。限制饮食和CDDP的结合治疗显着增加肿瘤细胞对CDDP的敏感性,实验证实其在大约60%的携带间皮瘤异种移植物的动物和40%的携带肺癌异种移植被证实具有有效性。周期性的限制饮食也能够增强吉西他滨在胰腺癌异种移植小鼠模型中的作用。此外,限制饮食通过抑制细胞生长和葡萄糖摄取增强了在肝细胞肿瘤细胞中酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼的作用。在小鼠研究中发现,单独限制饮食可逆转B细胞和T细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL和T-ALL)的进展,但对急性髓性白血病(AML)无影响。这些作用很可能是通过限制饮食调节瘦素受体(LEPR)产生的。肝脏内IGF-1基因缺失并且循环中IGF-1减少70-80%的的小鼠模型,表现出对高剂量化疗药物如CP、DXR和5-氟尿嘧啶耐受能力增加,但也使黑素瘤细胞对化疗敏感性增加。人体中的生长激素受体的缺乏也与降低的IGF-1和胰岛素水平有关性,并且发现这类人群有相对降低的肿瘤和糖尿病发病率。这些结果表明限制饮食可以通过减少葡萄糖水平和IGF-1水平以及相关信号传导从而保护多种正常细胞,并且提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。

限制饮食也可通过激活免疫系统和允许免疫细胞识别肿瘤细胞来达到对肿瘤细胞的杀伤作用。在小鼠实验中发现,双月交替进行的FMD能够使得中年小鼠恢复免疫活力,降低肿瘤发病率并延长其寿命。这可能因为FMD增强免疫细胞依赖性的杀伤肿瘤细胞作用。在小鼠乳腺癌和黑素瘤肿瘤模型中,FMD与化疗联合使用刺激T细胞依赖性细胞毒性。FMD促进CD3+/CD8+TILs在肿瘤微环境中的浸润,并能够延迟肿瘤的进展。在乳腺癌中,这种作用部分是由血红素加氧酶-1(HO-1)的下调介导。通过FMD导致的HO-1的下调能够减少Tregs数量和促进机体对肿瘤细胞的免疫依赖的杀伤作用。

微生物群在各种宿主生理过程中起着重要作用调节,也可以影响肿瘤的进展,如致癌过程中高度失调的细胞代谢和免疫功能。研究表明,小鼠试验中限制饮食和规律进食可以显着改变肠道微生物群并降低致病性病菌的入侵,但是目前尚不清楚饥饿是否会诱导机体内微生物的变化从而增加对肿瘤细胞的杀伤作用。

FIG:在正常细胞中,葡萄糖,IGF-1和其他生长因子途径(包括TOR,PKA和AKT)因为限制饮食和FMD而下调,从而促进了正常细胞内的抗应激相关基因的表达,使得正常细胞能够耐受化疗和其他抗肿瘤治疗药物。相比之下,肿瘤细胞对限制饮食和FMD敏感,负调节细胞应激,促进活性氧的产生和肿瘤细胞死亡

限制饮食和FMD在治疗肿瘤中的应用

因为大多数化疗患者难以耐受只能饮水的多日限制饮食,FMD作为效果和限制饮食类似的营养方式,对患者而言更能接受。FMD供应的第1天提供千焦的热量(11%蛋白质,46%脂肪,43%碳水化合物),2-5天提供每天千焦耳的热量(9%蛋白质,44%脂肪,47%碳水化合物)。因此,脂肪和复合碳水化合物是FMD中主要的能量提供来源。这种低热量、低蛋白、高复合碳水化合物和高脂饮食模仿限制饮食,导致葡萄糖和IGF-1水平的降低以及升酮体和IGFBP-1水平升高。发现FMD可以增加化疗在肿瘤细胞中的功效,同时保护小鼠免受其毒性。目前已经实行了部分临床试验用于评估FMD结合化疗(例如NCT、NCT、NCT和NCT)。在一项研究中,一些肿瘤患者有在化疗期间联合限制饮食,其报告的副作用较少。NorrisComprehensiveCancerCenter(USC)和LosAngelesCounty/USCMedicalCenter实施的临床试验招募了年至年期间的18名患者来检验铂类化疗前进行限制饮食作用,发现化疗前限制饮食72小时能减少化疗副作用和降低白细胞DNA损伤。目前几项关于检验FMD减少化疗副作用和增强化疗对肿瘤杀伤作用的临床试验正在乳腺癌和前列腺癌患者中进行。在这些试验中,FMD在化疗3天前开始使用,并且化疗后也进行1天。这些小样本的临床试验结果初步揭示了FMD在肿瘤治疗中的潜在作用。

其他饮食治疗对肿瘤治疗的作用

其他饮食干预(如生酮和蛋白质限制饮食)带来的机体代谢反应也已经在肿瘤治疗中进行了验证。

生酮饮食(KD)内含有大量的脂肪和很少的单糖和复合碳水化合物,能够增加血液中酮类浓度和降低血糖浓度,从而导致高水平的脂肪酸氧化和乙酰辅酶A(乙酰辅酶A)累积。当乙酰辅酶A的量超过TCA循环利用它的能力,其底物如酮体β-羟基丁酸酯(βHB)和乙酰乙酸酯(ACA)增加,这些可用作正常细胞中的能量来源。相比之下,肿瘤细胞并不能依赖于此类供能模式,这就导致肿瘤细胞高酮状态使得代谢氧化应激的水平升高,选择性的增强了化疗或者放疗对肿瘤细胞的杀伤作用。在动物肿瘤模型中生酮饮食的作用各不相同。已经有不同的临床试验测试了在患有神经细胞肿瘤的患者中,生酮饮食联合化疗和放疗的可行性和耐受性。

另一种饮食干预是基于蛋白质限制的饮食方式,这种饮食方式可以通过减少肿瘤细胞的氨基酸供应,从而影响蛋白质合成、mTOR激活和其他代谢过程而抑制肿瘤生长。临床前实验表明蛋白质限制饮食可以抑制动物体内实验的黑色素瘤生长,但对乳腺癌或胶质瘤没有影响。在人类异种移植前列腺和乳腺癌小鼠模型中发现,减少膳食蛋白质摄入能够有效抑制肿瘤生长,这和血清PSA和IGF-1的降低和mTOR活性下调有关。因为限制蛋白质饮食所带来的蛋白质提供水平的下降,可能带来肿瘤诱导的肌肉降解和减少,这就提示能不能通过单一氨基酸的饮食限制作为替代方案。目前,甲硫氨酸限制的饮食方式已经在进展的肿瘤患者人群中进行了临床试验,目前而言表现出良好的耐受性。但是在肿瘤微环境中的正常细胞,包括成纤维细胞,内皮细胞和免疫细胞,都可以为肿瘤细胞提供其通过自噬降解的蛋白质,所以这可能是限制蛋白质饮食对肿瘤作用不明的可能原因。

总结和未来展望

临床前和临床研究已经证明了机体的代谢失调在肿瘤发生和发展中具有重要作用。肿瘤细胞的代谢改变,使其更易受到限制饮食所导致的葡萄糖、代谢产物和生长因子等缺乏的影响,这为临床上拓宽肿瘤综合治疗方法提供了借鉴及依据。未来仍需要更多大样本多中心随机对照试验来证实其有效性,从而最大程度改善肿瘤治疗效果,提高患者生活质量。

(编译祁洁;审校缪长虹)

原始文献:

BuonoR,LongoVD.Starvation,StressResistanceandCancer.TrendsEndocrinolMetab.Apr;29(4):-.

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